
重写分子骨架!一个简单胺配资平台佣金,变出15类药物核心结构
在现代药物研发中,含氮杂环几乎无处不在,但如何从简单分子快速构建复杂、多样的含氮骨架,一直是有机合成领域的核心难题。尤其是来源广泛、结构简单的饱和一级胺,虽然是理想的“原料分子”,却因反应选择性差、难以精准操控,一直难以实现高效的骨架编辑。这种“原料丰富但难以利用”的矛盾,成为限制药物分子多样性探索的重要瓶颈。
今日,中国科学院上海有机所张禄敏研究员团队提出了一种全新的“发散+连续”骨架编辑策略:通过温和氧化构建关键中间体,实现从简单饱和一级胺到多达15类含氮骨架的高效转化,同时兼具优异的区域选择性与立体专一性。这一方法不仅拓展了化学空间,还能直接用于复杂天然产物的结构重塑,为加速药物发现提供了全新工具。相关成果以“Divergent and consecutive skeletal editing of saturated primary amines”为题发表在《Science》上,Long-Hai Li为第一作者。

从“药物需求”到“合成瓶颈”:为何要改造一级胺?
论文首先从应用端切入,揭示问题本质。如图1所示,药物化学家在优化候选药物时,往往需要系统性替换分子中的胺结构,以评估活性和代谢特性(图1A)。然而,传统方法要么依赖商业库,要么需要重新合成,效率极低。进一步来看,现有骨架编辑策略大多局限于“线性改造”,即一次只能实现一种变化(如扩环或官能团转化)(图1C)。而对于饱和一级胺这类缺乏π体系、反应活性难控制的分子,其骨架编辑几乎是一片空白(图1B)。研究团队提出的核心思路,是将这一类“简单但难用”的分子,转化为可以“一次生成多种结构”的平台(图1D)。也就是说,不再是“一种原料对应一种产物”,而是“一个分子通向多个结构空间”,这正是药物筛选所急需的能力。

图1: 研究背景与问题——传统方法难以实现饱和一级胺的多样化骨架编辑。
关键突破:一个中间体,打开多条反应路径
在图2中,研究团队详细展示了这一策略的化学逻辑。整个反应从一个看似简单的步骤开始——通过高价碘试剂将胺氧化为亚胺,并进一步发生“氮内嵌”反应(图2A)。关键在于生成了一种名为“亚胺醚”的中间体,它既稳定又高度活泼,成为后续多种转化的“分子枢纽”。这一设计,使得同一个起始分子可以在不同条件下走向完全不同的结构路径。实验优化过程中,团队筛选了多种高价碘试剂(图2B)。最初常用的PIDA几乎不起作用,而引入甲氧基的MTIB试剂后,产率直接提升至98%,显示出“试剂设计”在反应中的决定性作用。不仅如此,该试剂还能实现百克级合成,并通过X射线晶体结构确认(图2C),说明该方法具备实际应用潜力。机理研究进一步证明,亚胺和亚胺醚确实是关键中间体,且反应速率由初始氧化步骤控制(图2D)。更重要的是,这一体系可以放大至200倍规模,且仍保持高选择性和安全性,显示出工业化潜力。

图2: 反应设计与机理——通过高价碘试剂生成关键亚胺醚中间体。
从“兼容性”到“结构多样性”:一套方法,覆盖广泛分子
在图3中,研究团队系统展示了该方法的广泛适用性。首先是官能团兼容性(图3A)。无论是卤素、酯、腈,还是易被氧化的醇、烯、炔等,都可以在该体系中稳定存在。这意味着该方法可以直接应用于复杂分子,而无需保护基策略。其次是骨架多样性(图3B)。从五元环到九元环,再到大环甚至多环结构,都可以通过这一策略构建。更令人惊讶的是,还可以生成螺环、桥环等高复杂结构,大幅提升分子三维性。在区域选择性方面(图3C),该方法可以精准区分不同碳原子,选择性超过20:1,甚至在复杂分子中依然有效。更进一步,团队将该方法应用于多种药物分子和天然产物衍生物(图3D、3E),包括抗病毒、抗炎等活性分子,均可实现结构改造,并保持原有立体信息。这一点对于药物开发至关重要。

图3: 方法通用性——展示优异的官能团兼容性、骨架多样性与高选择性。
“分子分岔”:一个中间体生成多种产物
图4展示了该方法最具特色的一点——发散性。亚胺醚中间体在不同“捕获试剂”作用下,可以生成完全不同类型的分子。例如:在还原条件下生成胺(图4A);在水解条件下得到内酰胺;与硫源反应可生成硫内酰胺;与叠氮试剂反应则构建四唑等药物常见结构。换句话说,这一中间体就像“分子路口”,通向多条不同化学路径。更重要的是,这种策略不仅适用于简单分子,还能在复杂天然产物中实现(图4B、4C)。例如胆固醇衍生物和倍半萜分子,都可以被“拆解-重组”,生成全新结构。甚至对于线性分子(图4D),该方法同样适用,进一步证明其普适性。

图4: 发散反应路径——同一中间体可转化为多种含氮结构。
连续骨架编辑:一步步“改写分子命运”
如果说前面的工作解决了“多路径分岔”,那么图5展示的则是更进一步的能力——连续编辑。研究团队设计了一种“一锅多步”反应,使分子在同一体系中经历多次骨架重构。例如从一个天然产物衍生胺出发,可以依次经历:扩环、断裂、再构建,最终实现“碳变氮”的骨架转化(图5A)。在倍半萜、甾体等复杂天然产物中,这一策略同样奏效(图5B-5F)。不仅能精准控制反应位置,还能保持立体构型,选择性依然超过20:1。更令人震撼的是,与传统需要十步以上的合成路线相比,该方法可在三步内完成关键转化,效率提升数十倍。

图5: 连续骨架编辑——实现复杂天然产物的多步结构重构与“碳-氮转化”
总结与展望
这项工作构建了一个前所未有的化学平台:从简单的饱和一级胺出发,通过一个关键中间体,实现发散与连续骨架编辑,快速生成结构多样的含氮杂环。其意义不仅在于方法学突破,更在于应用潜力:它极大拓展了可访问的化学空间;为结构-活性关系研究提供了高效工具;有望显著加速新药筛选与优化过程。未来,这类“分子级重构技术”或将成为药物化学的核心工具之一,让“从一个分子出发,探索无限可能”成为现实。
作者简介

张禄敏,于2023年七月加入中国科学院上海有机化学研究所,任研究员、博士生导师、课题组长。1990年出生于内蒙古包头市,2013年获得四川师范大学化学与材料科学学院学士学位,2016年获得中国科学院上海有机化学研究所硕士学位,2020年获得德国海德堡大学博士学位,2020年10月至2023年7月在美国俄亥俄州立大学进行博士后研究。代表性研究为通过调控open-shell非传统物种(自由基和卡宾)的高反应活性来发展有机合成新反应,并应用于药物分子及功能材料的合成。近五年,相应成果以第一作者身份发表于Science、JACS、Angewandte、ACS Catal.等国际期刊上。
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