重写分子骨架！一个简单胺配资平台佣金，变出15类药物核心结构
在现代药物研发中，含氮杂环几乎无处不在，但如何从简单分子快速构建复杂、多样的含氮骨架，一直是有机合成领域的核心难题。尤其是来源广泛、结构简单的饱和一级胺，虽然是理想的“原料分子”，却因反应选择性差、难以精准操控，一直难以实现高效的骨架编辑。这种“原料丰富但难以利用”的矛盾，成为限制药物分子多样性探索的重要瓶颈。
今日，中国科学院上海有机所张禄敏研究员团队提出了一种全新的“发散+连续”骨架编辑策略：通过温和氧化构建关键中间体，实现从简单饱和一级胺到多达15类含氮骨架的高效转化，同时兼具优异的区域选择性与立体专一性。这一方法不仅拓展了化学空间，还能直接用于复杂天然产物的结构重塑，为加速药物发现提供了全新工具。相关成果以“Divergent and consecutive skeletal editing of saturated primary amines”为题发表在《Science》上，Long-Hai Li为第一作者。
从“药物需求”到“合成瓶颈”：为何要改造一级胺？
论文首先从应用端切入，揭示问题本质。如图1所示，药物化学家在优化候选药物时，往往需要系统性替换分子中的胺结构，以评估活性和代谢特性（图1A）。然而，传统方法要么依赖商业库，要么需要重新合成，效率极低。进一步来看，现有骨架编辑策略大多局限于“线性改造”，即一次只能实现一种变化（如扩环或官能团转化）（图1C）。而对于饱和一级胺这类缺乏π体系、反应活性难控制的分子，其骨架编辑几乎是一片空白（图1B）。研究团队提出的核心思路，是将这一类“简单但难用”的分子，转化为可以“一次生成多种结构”的平台（图1D）。也就是说，不再是“一种原料对应一种产物”，而是“一个分子通向多个结构空间”，这正是药物筛选所急需的能力。
图1： 研究背景与问题——传统方法难以实现饱和一级胺的多样化骨架编辑。
关键突破：一个中间体，打开多条反应路径
在图2中，研究团队详细展示了这一策略的化学逻辑。整个反应从一个看似简单的步骤开始——通过高价碘试剂将胺氧化为亚胺，并进一步发生“氮内嵌”反应（图2A）。关键在于生成了一种名为“亚胺醚”的中间体，它既稳定又高度活泼，成为后续多种转化的“分子枢纽”。这一设计，使得同一个起始分子可以在不同条件下走向完全不同的结构路径。实验优化过程中，团队筛选了多种高价碘试剂（图2B）。最初常用的PIDA几乎不起作用，而引入甲氧基的MTIB试剂后，产率直接提升至98%，显示出“试剂设计”在反应中的决定性作用。不仅如此，该试剂还能实现百克级合成，并通过X射线晶体结构确认（图2C），说明该方法具备实际应用潜力。机理研究进一步证明，亚胺和亚胺醚确实是关键中间体，且反应速率由初始氧化步骤控制（图2D）。更重要的是，这一体系可以放大至200倍规模，且仍保持高选择性和安全性，显示出工业化潜力。
图2： 反应设计与机理——通过高价碘试剂生成关键亚胺醚中间体。
从“兼容性”到“结构多样性”：一套方法，覆盖广泛分子
在图3中，研究团队系统展示了该方法的广泛适用性。首先是官能团兼容性（图3A）。无论是卤素、酯、腈，还是易被氧化的醇、烯、炔等，都可以在该体系中稳定存在。这意味着该方法可以直接应用于复杂分子，而无需保护基策略。其次是骨架多样性（图3B）。从五元环到九元环，再到大环甚至多环结构，都可以通过这一策略构建。更令人惊讶的是，还可以生成螺环、桥环等高复杂结构，大幅提升分子三维性。在区域选择性方面（图3C），该方法可以精准区分不同碳原子，选择性超过20:1，甚至在复杂分子中依然有效。更进一步，团队将该方法应用于多种药物分子和天然产物衍生物（图3D、3E），包括抗病毒、抗炎等活性分子，均可实现结构改造，并保持原有立体信息。这一点对于药物开发至关重要。
图3： 方法通用性——展示优异的官能团兼容性、骨架多样性与高选择性。
“分子分岔”：一个中间体生成多种产物
图4展示了该方法最具特色的一点——发散性。亚胺醚中间体在不同“捕获试剂”作用下，可以生成完全不同类型的分子。例如：在还原条件下生成胺（图4A）；在水解条件下得到内酰胺；与硫源反应可生成硫内酰胺；与叠氮试剂反应则构建四唑等药物常见结构。换句话说，这一中间体就像“分子路口”，通向多条不同化学路径。更重要的是，这种策略不仅适用于简单分子，还能在复杂天然产物中实现（图4B、4C）。例如胆固醇衍生物和倍半萜分子，都可以被“拆解-重组”，生成全新结构。甚至对于线性分子（图4D），该方法同样适用，进一步证明其普适性。
图4： 发散反应路径——同一中间体可转化为多种含氮结构。
连续骨架编辑：一步步“改写分子命运”
如果说前面的工作解决了“多路径分岔”，那么图5展示的则是更进一步的能力——连续编辑。研究团队设计了一种“一锅多步”反应，使分子在同一体系中经历多次骨架重构。例如从一个天然产物衍生胺出发，可以依次经历：扩环、断裂、再构建，最终实现“碳变氮”的骨架转化（图5A）。在倍半萜、甾体等复杂天然产物中，这一策略同样奏效（图5B-5F）。不仅能精准控制反应位置，还能保持立体构型，选择性依然超过20:1。更令人震撼的是，与传统需要十步以上的合成路线相比，该方法可在三步内完成关键转化，效率提升数十倍。
图5： 连续骨架编辑——实现复杂天然产物的多步结构重构与“碳-氮转化”
总结与展望
这项工作构建了一个前所未有的化学平台：从简单的饱和一级胺出发，通过一个关键中间体，实现发散与连续骨架编辑，快速生成结构多样的含氮杂环。其意义不仅在于方法学突破，更在于应用潜力：它极大拓展了可访问的化学空间；为结构-活性关系研究提供了高效工具；有望显著加速新药筛选与优化过程。未来，这类“分子级重构技术”或将成为药物化学的核心工具之一，让“从一个分子出发，探索无限可能”成为现实。
作者简介
张禄敏，于2023年七月加入中国科学院上海有机化学研究所，任研究员、博士生导师、课题组长。1990年出生于内蒙古包头市，2013年获得四川师范大学化学与材料科学学院学士学位，2016年获得中国科学院上海有机化学研究所硕士学位，2020年获得德国海德堡大学博士学位，2020年10月至2023年7月在美国俄亥俄州立大学进行博士后研究。代表性研究为通过调控open-shell非传统物种（自由基和卡宾）的高反应活性来发展有机合成新反应，并应用于药物分子及功能材料的合成。近五年，相应成果以第一作者身份发表于Science、JACS、Angewandte、ACS Catal.等国际期刊上。
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